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张榜单位名称：
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张榜项目名称：
一类-难成药位点的AIDD成药策略开发
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项目所属领域：
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新一代信息技术
高端装备制造
新材料
能源利用与节能环保
生物医药与大健康
现代农业与食品及其他
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技术需求类型：
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卡脖子技术
填补国内空白技术
自主可控技术
前沿颠覆性技术
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博士后岗位薪资范围（万元）：
至
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项目计划总投入（万元）：
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其中自筹资金（万元）：
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是否愿意出资奖励优秀解决方案：
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是
否
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奖励金额（万元）：
其它奖励方式：
成功揭榜并完成技术攻关的单位或个人，可获得最高50万元奖励
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张榜项目需求说明：
一类-良渚实验室退变疾病和突变疾病的新诊疗手段 难成药位点（如平坦位点、浅表结合位点、高柔性区域、高极性区域、金属结合位点等）是制约创新药研发的关键瓶颈，传统药物设计方法（包括理性设计、虚拟筛选等CADD方法）对这些靶点的开发成功率不足1%，其根本原因是这些方法主要建立在脂溶性类药小分子和亲脂性可成药位点的基础上，能较为稳定和准确地预测在疏水力作用下的结合模式和结合能，而对包括氢键在内的“亲水力”作用下的结合模式和结合能，预测准确度波动很大。难成药口袋的特殊理化性质导致传统AIDD方法面临多重技术瓶颈，具体表现为：1）亲水作用预测精度不足：传统分子力场（如AMBER、CHARMM）对疏水相互作用的参数化较为成熟，但对氢键网络、水介导相互作用等亲水作用的能量计算存在系统性偏差。例如：氢键的几何约束（角度、距离）对结合自由能影响显著，但当前力场难以准确模拟其动态断裂/重组过程；金属结合位点中配体-金属离子的键合类型（离子键/共价键/配位键）能量计算缺乏统一标准；2）溶剂效应建模缺陷：平坦位点的高极性区域常存在结构化水分子网络，而现有方法存在局限，如显性水分子（如MedusaDock）仅能处理静态水分子，无法模拟动态水交换（误差来源>30%），而连续溶剂模型（如GB/SA）对高极性微环境的介电常数估算也不准确；3）传统类药分子库（如ZINC）设计基于脂溶性规则，导致匹配高极性位点的两亲性分子覆盖率极低（<1%），且金属结合位点的配体数据库缺乏多样性（常见配体仅占化学空间百万分之一以下）。据Nature Reviews Drug Discovery统计，2010-2020年针对难成药靶点的临床前项目失败率高达92%，其中63%源于结合模式预测错误。开发新一代AIDD技术破解难成药位点的成药性难题，已成为国际制药界的核心竞争领域。期望实现的主要技术指标参数：①开发适用于各种难成药位点的AIDD策略，通过片段药物设计，将难成药口袋结合片段的成功率提高到15%以上；②将衰老相关的难成药靶点虚拟筛选命中率从<1%提升至10%以上；③将难成药靶点的苗头化合物获得周期缩短到1个月以内，先导化合物的获得周期缩短到6个月以内。④发表高影响力论文≥2篇，申请发明专利≥3项，软件著作权≥2项。
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现有基础条件情况：
1. 研发基础与阶段进展 团队已完成前期技术验证，建立了两大核心技术平台： 难成药靶点数据库：整合了67个可干预的衰老相关的难成药靶点，数据库包含结构数据、活性化合物及结合模式特征，涵盖X射线晶体、冷冻电镜和NMR解析结构。 难成药位点结合片段大模型算法：开发了基于Transformer-3DCNN混合架构的"DruggableX"算法，同时处理原子级相互作用和蛋白亚结构域运动，融合1.2万个实验验证的片段-靶点复合物数据（包括368个难成药位点案例）和4.7亿虚拟扩增样本，在测试集上实现片段结合模式预测准确率89.7%，较传统方法提升42%。 2. 资金与团队配置 累计投入：已获企业横向课题200万元支持。 人才团队：核心成员包括： 2名生物信息学专家（具有AIDD算法开发经验） 1名药物化学专家（具有难成药靶点抑制剂开发经验） 交叉学科支持团队（生物物理学、量子化学各1人） 3. 硬件与软件设施 计算平台：高性能计算集群 CPU 1024核+GPU 4台A100 专用药物设计工作站 配备Schrödinger、MOE等商业软件 实验验证平台：药物高通量筛选、药物创新、冷冻电镜平台
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预期成果及经济社会生态效益：
本项目的突破将重塑难成药靶点的药物开发范式 1.产业应用场景 -创新药研发：为衰老、肿瘤、神经退行性疾病等领域的"不可成药"靶点提供全新开发路径； -CRO服务升级：赋能药物研发外包企业建立差异化服务平台（预计单靶点服务价值提升5-8倍） 2. 产业转型升级贡献 -突破技术壁垒：建立我国首个自主可控的难成药靶点AIDD技术体系，改变国际巨头技术垄断格局 -培育新兴业态：预计3年内带动浙江省形成1-2家AI制药独角兽企业； -人才集聚效应：吸引全球顶尖计算药物设计人才，构建"AI+生物医药"交叉学科创新中心； 3. 重大问题解决 -将难成药靶点的临床前开发周期从5-7年缩短至1-2年； -降低单个创新药研发成本至1亿美元以内； -减少动物实验用量70%以上，推动3R原则实施; 4. 综合效益评估 -经济效益：5年内预计带动相关产业链增值超5亿元； -社会效益：推动1-2个FIC药物进入临床，解决肿瘤等重大疾病治疗难题 -生态效益：通过虚拟筛选替代80%湿实验，减少有机溶剂使用量超100吨/年 本项目实施将显著提升我国在AI制药领域的国际竞争力，助力浙江省打造全球领先的生物医药创新高地。
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对技术难题解决应征方其他要求：
揭榜人所需资质与经验： 药物化学专家：需具备AI药物设计（AIDD）与化学交叉背景，具有难成药靶点开发经验，需发表过相关领域顶刊论文，在海外知名院校取得博士学位者优先； AIDD算法专家：需具备生命科学与计算机科学交叉背景，有AIDD相关算法模型开发经验，需发表过相关领域顶刊论文，精通python编程语言，在海内外知名院校取得博士学位者优先。
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